世衛(wèi)組織公布的最新數(shù)據(jù)顯示，全球抑郁癥患者超過(guò)3億，在世界范圍內(nèi)，每40秒就有一人死于自滅。上個(gè)世紀(jì)八九十年代，中國(guó)抑郁癥發(fā)病率是萬(wàn)分之五，而現(xiàn)在抑郁癥患病率為6%左右，是過(guò)去的120倍。此外，《2022年國(guó)民抑郁癥藍(lán)皮書(shū)》顯示，抑郁癥發(fā)病群體呈年輕化趨勢(shì)，青少年抑郁癥患病率已達(dá)15-20%，接近于成人。

蟾蜍毒液聽(tīng)起來(lái)讓人不寒而栗，但其含有多種生物堿，這些物質(zhì)能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，產(chǎn)生類似精神活性藥物的作用，適用于治療抑郁癥等精神疾病。例如，在科羅拉多河蟾蜍的毒液中發(fā)現(xiàn)的5-甲氧基色胺（5-Meo-DMT）就具有抗抑郁的作用，并且多家生物技術(shù)公司也基于此開(kāi)發(fā)了治療抑郁癥的藥物。GH Research公司開(kāi)發(fā)的藥物已完成健康志愿者的I期研究，結(jié)果顯示耐受性良好，目前正在進(jìn)行難治性抑郁癥患者的I/II期臨床試驗(yàn)。

此外，前期的研究表明5-羥色胺類（5-HT）藥物具有快速而持久的抗焦慮和抗抑郁作用。雖然這些化合物導(dǎo)致的精神改變和致幻作用被歸因于5-HT2A受體的作用，但有研究提出，其他5-HT受體可能也具有調(diào)節(jié)作用。例如，5-MeO-DMT和其他經(jīng)典致幻劑如何結(jié)合并通過(guò)5-HT1A 發(fā)出信號(hào)知之甚少。

2024年5月8日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系等單位的研究人員在Nature發(fā)表了題為Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines的文章，該研究對(duì)經(jīng)典致幻劑、5-MEO-DMT和處方藥在分子和原子水平上結(jié)合并激活5-HT_1A 的機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的結(jié)構(gòu)和功能探索。此外，他們還報(bào)道了 5-HT1A 選擇性色胺在抑郁癥小鼠模型中的治療潛力，還強(qiáng)調(diào)了基于5-HT_1A受體開(kāi)發(fā)新藥物的潛力。

主要研究?jī)?nèi)容

1.致幻劑結(jié)合5-HT1A的結(jié)構(gòu)解析

為了闡明 5-MeO-DMT 和致幻劑（lysergic acid）二乙酰胺（LSD）如何激活 5-HT1A 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究人員測(cè)定了藥物結(jié)合復(fù)合物的低溫電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的解析使他們能夠明確地分辨主干鏈和側(cè)鏈，闡明甾醇和脂質(zhì)，并在分子細(xì)節(jié)上描述藥物與受體的相互作用。此外，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)還顯示 LSD 在 5-HT1A 和 5-HT2A 采用不同的結(jié)合模式。然而，目前尚不清楚導(dǎo)致這些差異的具體原因。

2. 5-MeO-色胺在 5-HT1A 的構(gòu)效關(guān)系

在確定了致幻劑與 5-HT1A 結(jié)合的結(jié)構(gòu)之后，該團(tuán)隊(duì)以 5-MeO-DMT 為出發(fā)點(diǎn)，系統(tǒng)地研究了 5-MeO-色胺的構(gòu)效關(guān)系（SAR），并揭示 5-HT1A 和 5-HT2A 的效力和選擇性的決定因素。

作為第一個(gè)結(jié)構(gòu)變量，他們研究了不同胺修飾的影響，包括比較無(wú)環(huán)胺和環(huán)胺對(duì) 5-HT1A 和 5-HT2A 信號(hào)傳導(dǎo)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡咯烷取代基將 5-HT1A 的效力提高了約 12 倍，但 5-HT2A 的效力降低了約 3 倍。作為第二個(gè)結(jié)構(gòu)變量，他們測(cè)試了吲哚核的不同修飾。他們繪制了吲哚幾個(gè)位置的SAR圖，以研究5-MEO-DMT核心對(duì)5-HT1A強(qiáng)活性的特異性。結(jié)果表明，在 5-MeO-DMT的4位上引入氟修飾可導(dǎo)致5-HT1A的信號(hào)效力增加14倍，5-HT2A的效力降低3倍；

3.治療性藥物結(jié)合5-HT1A的結(jié)構(gòu)解析

發(fā)揮治療作用的藥物與5-HT1A的結(jié)合結(jié)構(gòu)又是怎樣的呢？5-HT1A是臨床使用的抗焦慮藥（Buspirone）和抗抑郁藥維拉唑酮的真正治療靶點(diǎn)。為了更好地了解 5-MeO-DMT 在處方藥背景下的分子藥理學(xué)，他們對(duì)（Buspirone）和維拉唑酮進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和功能表征。

分析結(jié)果表明，維拉唑酮的吲哚核與正位結(jié)合口袋（OBP）結(jié)合，與 T121 形成氫鍵。然而，它的苯并呋喃甲酰胺基團(tuán)向細(xì)胞外位點(diǎn)延伸，與 TM2 中的 Q975 形成氫鍵。此外，維拉唑酮的Piperazine部分比在其他化合物中觀察到的更靠近細(xì)胞外空間。相比之下，Buspirone呈現(xiàn)出一種不尋常的整體結(jié)合模式，即其阿扎吡烷-7,9-二酮基團(tuán)不會(huì)向細(xì)胞外空間延伸，這與維拉唑酮的Piperazine取代基不同。他們還注意到，盡管維拉唑酮和Buspirone的化學(xué)支架不同，但它們?cè)诤诵?OBP 中的位置相似，其芳香Piperazine取代基主要被 TM6 中的C9H13N穩(wěn)定。

4.5-MeO-DMT 衍生物的體內(nèi)活性

上述的研究是在體外系統(tǒng)中進(jìn)行的，那么5-MeO-DMT與5-HT1A的結(jié)合在體內(nèi)是否發(fā)揮治療作用呢？基于小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)5-MEO-DMT 衍生物（4-F,5-MeO-PyrT）對(duì) 5-HT1A 具有高度的效力和選擇性，很容易進(jìn)入大腦，并且在測(cè)試劑量下不會(huì)對(duì) 5-HT2A 起作用。

進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，4-F,5-MeO-PyrT 可以改善社交失敗小鼠模型中的社交缺陷和快感缺乏癥，其方式與Ketamine和選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑相似。因此，5-HT1A 可能在 5-MeO -色胺的治療效果中起關(guān)鍵作用。

結(jié)語(yǔ)：

本研究通過(guò)解析5-HT1A的低溫電鏡結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)藥物化學(xué)反應(yīng)、受體誘變和配體修飾以及小鼠行為來(lái)繪制5-MeO-DMT藥理學(xué)的分子基礎(chǔ)。5-MeO-DMT在5-HT1A和5-HT2A上的構(gòu)效關(guān)系分析能夠表征5-HT1A 信號(hào)傳導(dǎo)效力、功效和選擇性的分子決定因素。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，在社交失敗的動(dòng)物中，5-HT1A選擇性5-MEO-DMT類似物具有抗焦慮和抗抑郁樣活性。因此，本研究揭示了5-HT1A結(jié)合致幻劑和治療藥物的分子基礎(chǔ)，而這可能有助于未來(lái)開(kāi)發(fā)新的神經(jīng)、精神疾病藥物。

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